Huntington Hastalığında Toksisite Mekanizmaları ve NMDAR Aracılı Eksitotoksisitede Poliaminlerin Rolü

OpenAlex İngilizce

Huntington hastalığı, istemsiz koreik hareketler, bilişsel kayıplar ve psikolojik bozukluklarla karakterize edilen, otozomal dominant geçişli, geç başlangıçlı ve ölümcül bir hastalıktır. Hastalığa sebep olan mutasyon, IT-15 geninin birinci eksonunda tekrar eden CAG bazlarının sayılarındaki artıştır. Mutant genin ifadesi, striyatal gamma aminobütirik asit ileten (GABA-erjik) orta boy dikensi nöronların seçimli ölümüne neden olur. Mutant huntingtin (htt) proteininin konformasyonu, protein yıkımı ve übikütin-proteozom sistemi (UPS), gen yazılımı düzenlemelerindeki değişimler ve eksitotoksisite, nörodejenerasyonun moleküler mekanizmaları arasındadır. Uyarıcı kimyasalların aşırı miktarı hücreleri sürekli uyararak hassas hücrelerin eksitotoksik ölümlerine sebep olurlar. Glutamat da bazal gangliyadan salınan uyarıcı nörotransmiterlerden biridir. Huntington hastalığında striyatal nöronların kaybedilmesi glutamat reseptörü aracılı eksitotoksisitenin patogenezde etkili olabileceğine işaret eder. İyonotrofik glutamat reseptörleri (iGluR) arasından biri olan N-metil-D-Aspartat reseptörleri (NMDAR)'nin uyarılması ve bunu takiben nükleer faktör kappa B (NF ± B) yazılım faktörünün aktivasyonu nöronal ölüm ile sonuçlanır. NMDAR, glutamat bağlanma bölgelerine ek olarak poliamin bağlanma bölgeleri de içerir. Poliaminlerin mutant htt proteininin, NMDAR ve NF ± B yazılım faktörü ile ayrı ayrı ilişki içerisinde olması, bu proteinin, Huntington hastalığında meydana gelen nörodejenerasyonda merkezi bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle, Huntington hastalığında poliamin metabolizmasının detaylı araştırılması ve anlaşılması hastalığın tedavisinde yeni yaklaşımlar üretilmesini sağlayacaktır.