INVESTIGATING THE ANTICANCER EFFECTS OF 3-BROMOPYRUVIC ACID ON METABOLIC ALTERATIONS IN PANCREATIC CANCER CELLS IN VITRO

OpenAlex Türkçe

Amaç: Pankreatik duktal adenokarsinom (PDAC), yüksek mor talite oranı ve kemoterapötiklere karşı direnç ile karakterize edilen en agresif kanser türlerinden biridir. TP53, SMAD4 ve CDKN2A genlerindeki sık mutasyonlar, metabolik yeniden pro gramlamayı tetikleyerek tümör progresyonuna ve tedaviye karşı direnç gelişimine katkıda bulunur. Glikolizin kilit enzimlerinden biri olan Heksokinaz 2 (HK2), PDAC'da sıklıkla aşırı eksprese edilir ve umut verici bir terapötik hedef olarak öne çıkar. Bu çalışma, TP53, SMAD4 ve CDKN2A mutasyonlarını taşıyan BXPC-3 PDAC hücrelerinde 3-bromopürivik asidin (3-BrPA) metabolik yol lar, oksidatif stres ve ferroptozis üzerindeki antikanser etkilerini araştırmayı amaçlamıştır. Gereç ve Yöntemler: BXPC-3 hücreleri farklı konsantrasyonlarda 3-BrPA ile muamele edilmiştir. Hücre canlılığı, IC₅₀ değerinin be lirlenmesi amacıyla MTT testi ile değerlendirilmiştir. Morfolojik değişiklikler ışık mikroskobu ile incelenmiştir. HK2 ekspresyonu ile birlikte GST, G6PD, 6-PGD ve GR enzimlerinin aktiviteleri ölçülmüş; glutatyon redoks durumu ve hücre içi demir seviyeleri değerlendirilmiştir. Ayrıca, yağ asidi oksidasyonu yoluyla metabo lik kompansasyonu değerlendirmek üzere CPT1C aktivitesi analiz edilmiştir. Bulgular: 3-BrPA uygulaması, doz bağımlı şekilde hücre canlılığını anlamlı düzeyde azaltmış ve HK2 ekspresyonunu baskılamıştır. Glikoliz ve pentoz fosfat yolunun enzimatik aktiviteleri inhibe edilmiş; antioksidan kapasite azalmış ve oksidatif stres belirteç leri artmıştır. Bu değişiklikler, hücre içi demir düzeylerinde artış ve GSH/GSSG oranında azalma ile birlikte gözlenmiş; ferroptozis indüksiyonunu işaret etmiştir. Ayrıca, CPT1C aktivitesinde artış saptanmıştır, bu da yağ asidi oksidasyonuna yönelik bir metabolik kaymaya işaret etmektedir. Sonuç: Elde edilen bulgular, 3-BrPA’nın HK2 inhibisyonu yoluyla glukoz metabolizmasını bozduğunu, oksidatif stresi artırarak fer roptozisi tetiklediğini ortaya koymaktadır. Bu çalışma, 3-BrPA’nın kanser metabolizması ve ferroptozisi hedefleyen terapötik potan siyeline dikkat çekmektedir.